华为余承东

那些位于身体深处、无法用外科手术、化疗或传统放疗来根除的肿瘤，目前往往被认为难以治愈。

对于重症COVID-9患者，Paxlovid疗程可能是一种可行且安全的策略。神药Paxlovid的药效有待观察2022年8月的一篇关于新冠治疗药物Paxlovid的大型真实世界疗效研究，研究发现：接受Paxlovid治疗能明显降低年长感染者的住院率和死亡率，但在40-64岁的相对年轻参与者中，却未表现出明显得益。

因此，前者每10万人日14.7例，后者每10万人日15.2例，调整后的风险比（aHR）分别为0.27和0.74。中国医药集团公司在向上海证券交易所提交的一份文件中称，该公司周三与辉瑞公司签署了一项协议，在中国大陆进口和分销Paxlovid。研究发现的关键是，无论疫苗接种状态如何，65岁或以上的成年人因COVID-19住院和死亡率均显著低于接受nirmatrelvir治疗的年轻人。辉瑞在中国进展如何？ 2022-12-19 16:47 · 生物探索 12月13日，据消息称美国政府准备在2023年采购更多的辉瑞Covid-19抗病毒药物Paxlovid，总计20亿美元。辉瑞表示，正在努力加快COVID-19抗病毒药物Paxlovid在中国的供应，以确保随着中国病例的激增，患者有足够的药物供应。

美国计划购买20亿美元的Paxlovid。需要进一步的研究来确定COVID-19反弹的病因以及与Paxlovid治疗的关系。Relmada股价进一步下跌 2022-12-12 09:41 · 生物探索 12月7日，RelmadaTherapeutics公布了其治疗重度抑郁症的药物REL-1017在Ⅲ期RELIANCE-Ⅰ临床研究中没有达到主要终点。

缓解率有统计学显著差异，安慰剂组的缓解率为27.2%，而REL-1017组的缓解率为39.8%尽管在临床试验中遭遇两次折戟，但Relmada仍在奋力前行。受此消息影响，Relmada的股价进一步下跌，自10月以来已经损失大部分价值的股票再次下跌了接近50%。图1 试验结果公布（图源：Relmada Therapeutics官网）NMDA是一种能够打开类似于生理性神经递质谷氨酸通带的化学物质，这种神经递质控制情绪，长期以来一直被视为速效抑郁症药物的潜在靶点。

目前，该款抑郁症药物第三阶段Ⅲ期试验仍然在进行，以评估REL-1017作为抑郁症辅助疗法的效果，预计该临床试验结果将于2023年得出。第二次事后验证性分析，使用成熟的带通方法将患者排除在安慰剂组反应不可信的中心，显示REL-1017与安慰剂之间存在显著差异。

根据Relmada公布的试验结果，在衡量抑郁症症状的评分量表上，与安慰剂相比，与标准治疗一起服用其为期四周的药物疗程并没有带来统计学上的显著改善。在治疗28天后，REL-1017治疗组显示蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）评分降低了15.1分，安慰剂组降低了12.9分，两者之间存在2.2分的临床意义，但无统计学意义。与在RELIANCE Ⅲ中一样，REL-1017在RELIANCE I中表现出非常有利的耐受性和安全性，再次证实了Phase 1和 Phase 2 的研究结果，没有类阿片样作用，没有戒断作用, 并且没有拟精神病作用。这一挫折是该抑郁症药物自10月以来遭遇的第二次失败，在第一项试验中，对REL-1017作为单一疗法进行了测试，而最新的研究旨在评估REL-1017作为标准抑郁症治疗辅助疗法的效果。

重度抑郁症新药再次失败。FDA已经授予REL-1017快速通道指定作为重度抑郁的辅助治疗。针对REL-1017在临床试验中的两次失败，SVB证券分析师表示：失败的研究对重度抑郁症试验来说很正常，我们仍然相信这种药物具有活性，需要耐心等待。Relmada则认为这两项研究都没有达到预期效果在精神相关疾病药物试验中很常见。

Relmada股价进一步下跌 2022-12-12 09:41 · 生物探索 12月7日，RelmadaTherapeutics公布了其治疗重度抑郁症的药物REL-1017在Ⅲ期RELIANCE-Ⅰ临床研究中没有达到主要终点。本次试验再次失败后，Relmada认为在少数研究中心出现了不合理的安慰剂反应，排除这些部分，REL-1017在统计上仍然具有显着优势，但这些发现来自事后分析，并不会改变试验结果。

REL-1017是一种新型NMDA受体通道阻滞剂，优先靶向GluN1-GluN2D超活性通道并维持生理性谷氨酸能神经传递。10月，该公司声称发现了矛盾的结果，即安慰剂组效果优于REL-1017组效果。

12月7日，RelmadaTherapeutics公布了其治疗重度抑郁症的药物REL-1017在Ⅲ期RELIANCE-Ⅰ临床研究中没有达到主要终点，患者的抑郁症没有得到显著改善，也即抑郁症药物临床试验再次遭遇失败。在ELIANCE Ⅰ的事后分析中，该分析排除了在两项REL-1017研究中显示出令人难以置信的安慰剂反应的相同的两个高招募中心，REL-1017治疗组显示MADRS 减少了16.7分，与安慰剂组12.6分相比，相差 4.1分。正如在单一疗法研究RELIANCE Ⅲ中观察到的那样，在两个相同的高注册率 RELIANCEⅠ研究中再次观察到令人难以置信的结果，即安慰剂显着优于REL-1017。数百万抑郁症患者常常在羞愧和沉默中忍受抑郁的折磨，对于抑郁症患者来说，心中的抑郁就像只黑狗，黑狗一来，阴霾遍布心怀，这条黑狗给诸多抑郁症患者的生活带来极大困扰，希望各大布局抑郁症药物赛道的药企可以尽快为广大抑郁症患者大带来更多好消息。缓解率有统计学显著差异，安慰剂组的缓解率为27.2%，而REL-1017组的缓解率为39.8%图3 低温环境损害了EV的抗病毒能力（图源：[1]）鼻尖的一点点寒冷足以从根本上消除EV所具备的三种免疫优势。

Bleier博士则表示，新冠疫情的流行也多少带来一些好处，口罩不仅可以防止你直接吸入病毒，还像是给你的鼻子穿了一件毛衣。鼻子既是很多细菌和病毒感染人体的第一站，也是人体应对这些外来的病原体的第一道防线。

这就为上呼吸道感染的季节性变化提供了解释。为什么新冠、流感都在冬天更流行？原来是鼻子里的免疫军团冷到怠工了。

这些受体就像伸出的一条条手臂，能够更好地抓住你吸入的病毒颗粒。在谈起为什么冬天更容易发生感冒、流感时，大家似乎都能说出一二：冬天天气寒冷，温差也比较大，人体抵抗力变低，更容易遭到病毒细菌的侵犯。

这些富含多种特异性参与先天免疫反应的蛋白质的微小囊泡会进入到鼻腔粘液中，直接发挥抗菌作用，并且还能随MCC将免疫保护物质转赠给鼻子后部的细胞，警告它们细菌的存在并用防御分子和蛋白质武装它们。EV不仅会在数量上取胜，每个EV表面的受体也比原始细胞多得多。未来，研究人员将考察使用其他病原体能否复制这一发现，并进一步在动物模型或人类身上测量其鼻免疫反应。在TLR受到刺激后，鼻子中的EV中含有的miR-17的数量也达到了之前的13倍，而miR-17转染人鼻上皮细胞能够有效抑制上呼吸道感染病毒的复制。

图1 研究成果（图源：[1]）鼻子里的马蜂窝细菌几乎存在于我们吸入鼻腔的每一口空气中。温暖的环境能让这种先天免疫机制更好地发挥作用，这就是戴口罩的另一个理由。

那么免疫系统是如何解决这个问题的呢？2018年，马萨诸塞州眼耳医院耳鼻喉科转化研究主任、同时也是哈佛医学院副教授的Benjamin Bleier博士，和波士顿东北大学药学系主任Mansoor Amiji博士共同领导的一项研究发现，鼻子中还存在着一种先天免疫机制：一旦鼻子前部监测到细菌，前鼻粘膜的上皮细胞就会释放出数以亿的细胞外囊泡（extracellular vesicles，EV，以前称为外泌体）。诱饵越多，EV就越能在病毒与鼻细胞结合前清除鼻腔粘液中的病毒，从而抑制感染。

2022-12-12 09:03 · 生物探索 回顾新冠病毒流行的这三年可以发现，每到冬天，新冠就会对人类造成更严重的威胁。在这项研究中，研究人员通过采集志愿者鼻子中的细胞和鼻组织样本，考察了鼻细胞暴露于三种病毒（一种冠状病毒和两种引起普通感冒的鼻病毒）时抵抗病毒的机制。

Bleier博士表示，他们发现EV表面受体数量高达20倍，这使得它们‘黏糊糊的。而最近，马萨诸塞州眼耳医院和波士顿东北大学的研究人员发现，他们首次在2018年在鼻子内部发现的一种能够抵抗上呼吸道感染的免疫反应，在低温环境下会受到抑制，从而使得普通感冒、流感以及新冠更容易在寒冷的季节发生。Amiji博士表示：接下来的问题是，我们将如何利用这种自然现象，尤其是在寒冷季节重建这一防御机制来加强它的保护？研究人员已经在设想据此设计一种鼻腔局部的药物疗法，如鼻喷雾剂，来加强鼻子中EV的数量或EV受体的数量。EV将充当诱饵，抢在病毒结合鼻细胞前，让病毒优先和自己的受体结合。

结果发现在32℃时，TLR受刺激下分泌的EV数量减少了近42%，miR17的数量减少了近一半，EV表面受体数量最多下降了70%。这项研究以Cold exposure impairs extracellular vesicle swarm–mediated nasal antiviral immunity为题于12月6日发表于The Journal of Allergy and Clinical Immunology。

过去我们知道，鼻腔中的粘膜纤毛和粘膜分泌物可以拦截住空气中传入的细菌和灰尘并输送到咽部，这一机制被称作粘膜纤毛清除（Mucociliary clearance，MCC）。但是要具体说明这里的抵抗力到底是什么，又是怎样在低温条件下被削弱能力的，恐怕就没有多少人能够说得出来了。

2022年研究的第一作者、马萨诸塞州眼耳医院和东北大学研究院Di Huang博士说。图2 EV先天免疫机制概念图（图源：[3]）Bleier博士打比方道：这就好像踢到马蜂窝了。